12月7日,中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在Nature Metabolism上,在線發(fā)表了題為The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice的研究論文。該研究從機體衰老和衰老相關(guān)疾病的有效干預手段出發(fā),從天然藥庫中篩選并發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物(GSE)具有清除衰老細胞的作用,其組分procyanidin C1(PCC1)能夠選擇性誘導衰老細胞凋亡。結(jié)合多種小鼠模型,研究全面揭示了PCC1清除小鼠體內(nèi)衰老細胞、改善衰老相關(guān)疾病治療效率并延長老年小鼠壽命的顯著效果和作用機制。研究表明,PCC1是高度具有醫(yī)學轉(zhuǎn)化價值的新一代抗衰老藥物。
機體衰老過程不僅表現(xiàn)為紅顏易逝,而且伴隨發(fā)生的多種衰老相關(guān)疾?。ㄆ渲虏C制主要是衰老細胞在體內(nèi)的累積)頗為棘手。近年來,科學家利用基因工程手段在早衰小鼠模型中證實清除小鼠體內(nèi)衰老細胞能夠緩解早衰癥狀并延長其平均壽命,這激發(fā)了研發(fā)選擇性清除衰老細胞藥物(國際上稱為Senolytics)的熱情。研發(fā)高特異性和安全性、低毒副作用的Senolytics,已經(jīng)成為抗衰老藥物研究的主要方向。
科研人員篩選出一組天然產(chǎn)物的藥物庫,鑒定出葡萄籽提取物(GSE)能夠選擇性清除衰老細胞。鑒于GSE是包含多種酚類的混合物,研究通過HPLC-QTOF-MS分析GSE,發(fā)現(xiàn)植物成分PCC1是介導GSE發(fā)揮Senolytic作用的主要物質(zhì),并運用多種衰老細胞模型,證明PCC1選擇性誘導衰老細胞凋亡的過程具有安全性和廣譜性。
生物信息學分析PCC1對衰老細胞轉(zhuǎn)錄組的作用發(fā)現(xiàn),衰老細胞的表達譜中SASP被PCC1顯著抑制,同時多種促凋亡因子顯著上調(diào)。PCC1不影響衰老細胞的DNA損傷反應,卻能激活p53-p38 MAPK促凋亡信號通路。在衰老細胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表達能減弱PCC1誘導衰老細胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn),PCC1進一步增加衰老細胞胞內(nèi)ROS的積累,誘導衰老細胞線粒體膜電位下降,促使線粒體內(nèi)cytochrome c釋放,從而導致細胞凋亡。該過程中,p53是PCC1選擇性誘導衰老細胞凋亡的關(guān)鍵因子。與正常細胞相比,衰老細胞胞質(zhì)中p53水平下降,并大量轉(zhuǎn)移至細胞核中;相比之下,PCC1處理后的衰老細胞,p53出核并轉(zhuǎn)位入線粒體內(nèi),經(jīng)p53介導的線粒體依賴性方式促使細胞發(fā)生凋亡。
研究人員進而在多種小鼠模型中論證PCC1清除體內(nèi)衰老細胞的有效性和安全性,結(jié)果證明在自然衰老的老年小鼠模型中,PCC1能清除老年小鼠多種組織器官類型中的衰老細胞,增強小鼠生理機能并延長老年小鼠壽命。